哈工大全媒体（梁英爽 周成健 文/图）我校生命科学中心陈西课题组在化学光遗传（chemo-optogenetics）领域取得新突破，开发出纳米抗体型化学光遗传平台，其为光激活的小分子偶联纳米抗体二聚化系统（PANCID），用于时空分辨调控细胞进程。1月15日，成果以《光激活的偶联纳米抗体诱导二聚化时间分辨解析Tiam1-Rac1信号轴》（Photoactivatable Nanobody Conjugate Dimerizer Temporally Resolves Tiam1-Rac1 Signaling Axis）为题发表在《先进科学》（Advanced Science）上，并被选为封面论文。以PANCID为光调控工具，该研究发现T淋巴瘤侵袭转移诱导因子1（Tiam1）和 Rac1在信号通路中均是“分子振荡器”，能在快、慢速激活下调控不同的下游通路，为后续深入探究这两个肿瘤相关因子的分子机制提供重要基础。

化学诱导二聚化（CID）是基于邻近诱导原理而调控细胞进程的手段，为实现更高的时空精度调控，光响应版本的化学诱导二聚化系统pCID也被相继开发出来。然而，目前已有的pCID工具存在孵育时间长、无法直接调控内源蛋白、需洗去过量的pCID分子才能发挥作用等局限。因此，开发更高效、更易于使用且诱导高亲和力的pCID系统具有重要意义。

为解决这些问题，陈西课题组开发了PANCID。PANCID二聚化分子主要由3部分组成：光激活的甲氧苄啶配体、纳米抗体模块和环十精氨酸细胞跨膜肽（cyclic decaarginine, cR₁₀^*）。受益于纳米抗体的高亲和力、高特异性和调节内源性蛋白潜力，纳米抗体模块可直接与标签蛋白或内源蛋白结合，进而使该二聚化体系具有比经典pCID工具更优越的特征。而cR₁₀^*环状跨膜肽可促进快速胞内递送，使PANCID像小分子一样可轻松穿膜。此外，纳米抗体模块很容易被更换，展示了PANCID的模组化特征，使之具有更广泛的应用潜力。

研究团队运用PANCID研究了Tiam1-Rac1信号轴，Tiam1是Rac1的直接上游因子，它激活Rac1并导致细胞片状伪足的形成。此外，Tiam1还可激活Rac1以外的其它因子而导致不同细胞事件，例如细胞存活和凋亡。因此，Tiam1和Rac1的不同生物学功能如何切换尚不清楚。为此，课题组使用PANCID系统分别瞬时调控Tiam1-Rac1信号通路中的Tiam1和Rac1蛋白，并发现Tiam1和Rac1的快速或缓慢激活会产生不同细胞响应。Tiam1和Rac1的缓慢激活会促进细胞面积的增加和片状伪足的产生。Rac1的快速激活会导致细胞膜皱褶的形成，而Tiam1的快速激活却会迅速导致细胞凋亡，并伴随胱天蛋白酶3（caspase-3）的激活。

陈西课题组博士生周成健为论文第一作者，博士生何慧萍参与部分研究工作，陈西研究员为论文通讯作者。

该研究获国家自然科学基金、黑龙江省自然科学基金、哈工大“双一流”经费等项目支持。

论文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202307549

PANCID是纳米抗体型光激活二聚化分子，能穿透细胞且诱导蛋白—蛋白临近，进而光调控各种细胞进程。